国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前(qián)几年全球范围内很多公司都在挖(wā)，但最后感觉像是陷入(xiànrù)了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期表示。 2020年左右，全球(quánqiú)药企对CD47靶点趋之若鹜，将(jiāng)其视之为下(xià)一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞(huīruì)等都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床(línchuáng)批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和(hé)ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点(yìdiǎndiǎn)曙光。”田文志对第一财经记者表示。 “当年这个(zhègè)靶点火得不得了。”田文志评价说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜(kuàmó)糖蛋白(tángdànbái)，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放出“别吃我”信号，避免(bìmiǎn)被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出(fāchū)“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除(qīngchú)肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对(duì)肿瘤的作用机制来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且(érqiě)早期临床数据(shùjù)相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利德(dé)科学以(yǐ)49亿美元的价格(jiàgé)，收购了(le)Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止(qìjīnwéizhǐ)针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床三期，入组了接近500名患者，但最终折戟。 吉利德收购(shōugòu)完成大约一年之后，辉瑞公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对(duì)Trillium Therapeutics公司的(de)收购，获得后者开发的CD47靶点相关(xiāngguān)药物管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等(děng)一大批公司曾钟情于CD47。据田文志(jùtiánwénzhì)估计(gūjì)，“这个靶点的药物在国内拿到的临床批件超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在(zài)2018年(nián)率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出效果，但一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在一期就停止了(le)，主要原因(yuányīn)是总体(zǒngtǐ)不及预期。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展进行研判分析(fēnxī)，也认为该产品前景不明朗。 信达生物同样很早就开启对(duì)CD47靶点相关药物的研究，并于2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经(cáijīng)证实，该公司对CD47相关药物的研究，在(zài)临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作，将CD47靶点药物佐利(zuǒlì)单抗的部分权益授权(shòuquán)艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及(jí)2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告(xuāngào)了(le)两家公司在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点花费了近千亿人民币，但还没有一颗成药出现。目前，国外只有辉瑞(huīruì)与(yǔ)ALX Oncology在推进CD47靶点的(de)药物研发，而国内(guónèi)则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃。 田文志对第一财经(jīng)表示，宜明昂科现在正在推进(tuījìn)两项三期(sānqī)临床：IMM01与替雷利珠单(léilìzhūdān)抗联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方(kāngfāng)生物的CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步开展针对血液瘤(liú)和实体(shítǐ)瘤的多项临床(línchuáng)试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项血液瘤临床研究(yánjiū)是(shì)在美国开展的针对骨髓增生异常综合征(zōnghézhēng)的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该临床也(yě)是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液(xuèyè)瘤(liú)研究的失败，在药效和(hé)安全性方面都有原因，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面表达，同时还在人体红细胞(hóngxìbāo)高度表达。 “抗体和靶点的亲和力(qīnhélì)太高(gāo)，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有(méiyǒu)有效的血药分子进入肿瘤组织发挥效果，必然需要提高剂量来应用，这(zhè)就是(jiùshì)为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞结合(jiéhé)，会通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终(zuìzhōng)导致贫血、溶血(róngxuè)等(děng)严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性的基础上(shàng)解决贫血、溶血等血液毒性问题。 “CD47抗体的剂量低了(le)，就(jiù)会(huì)被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个(zhègè)矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明(yímíng)昂科开发的(de)相关药物因为不是抗体，靶点亲和力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使(zhèshǐ)其得以解决临床用药剂量的问题。据田文志透露(tòulù)，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于(xiāngdāngyú)抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分CD47靶点药物的(de)失败，并不能证明(zhèngmíng)CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性(yàoxìng)主要由具体企业所(suǒ)研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方生物坚持我们的判断。”康方生物方面透露。 康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗(dānkàng)/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个(yígè)红细胞上的CD47，因此(yīncǐ)不会诱导(yòudǎo)红细胞凝集。这在一定程度上降低了靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将(jiāng)是检验宜明昂科(ángkē)的关键时间(shíjiān)点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会有三期(sānqī)临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件上市(shàngshì)申请。” “现在应该没有哪家优秀的创新(chuàngxīn)药企业不考虑海外市场(shìchǎng)。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一财经表示。弘晖是(shì)一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域(lǐngyù)。 但跨国企业对于购入CD47相关管线(guǎnxiàn)心有余悸。 宜明昂科与海外药企(yàoqǐ)、投资机构等都有接触，田文志愿意将(yìjiāng)相关管线的部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经(yǐjīng)被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到(děngdào)临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达不成合作，我们觉得NewCo也是不错的模式(móshì)，但(dàn)需要充分体现产品价值。”他透露。 田文志(tiánwénzhì)很庆幸当初没有孤注一掷。 “宜明(yímíng)昂科在2015年成立(chénglì)，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但(dàn)后来考虑到风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批(huòpī)上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再做一个(yígè)双抗，能不能打败(dǎbài)两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个(zhègè)“备胎(bèitāi)”，帮助宜明昂科免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产(shēngchǎn)。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国之外(zhīwài)的权益转让给了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到首付款(shǒufùkuǎn)及(jí)里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会(háihuì)有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的研发投入(tóurù)，对公司、投资人都是(shì)好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能难以(nányǐ)成功登陆资本市场。 CD47靶点当年有多(duō)火，近年就有多冷(lěng)。但康方生物、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年(dāngnián)都想找到下一个(yígè)PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志表示。 2020年左右的(de)(de)时候，全球大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发(kāifā)的PD-1抑制剂(yìzhìjì)，它于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元(yìměiyuán)，2024年销售额更是高达(gāodá)249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们、风险资本，把(bǎ)资金和(hé)热情投注在CD47靶点。 “不是所有的资本(zīběn)都愿意兢兢业业地一个靶点(bǎdiǎn)一个靶点去看，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出(xuǎnchū)几个最好的。热门靶点，投资人容易(róngyì)找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条(yītiáo)路(tiáolù)，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本(zīběn)市场的降温，令不少企业面临资金(zījīn)的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到投资的热度在(zài)上升(shàngshēng)。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金(jījīn)，安静了一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一财经(cáijīng))